Амбулаторное лечение

Глава 3

Взаимосвязь изменения фазовых функций сокращения мышц сердца с биохимическими процессами как алгоритм определения локальной патологии в сердечно – сосудистой системе

Юрий Федосов, Станислав Жигалов, Михаил Руденко, Владимир Зернов, Ольга Воронова

Российский новый университет

1. Введение

Исследования сердечно – сосудистой системы на основе математических моделей гемодинамики, разработанных авторами, позволили  подробно  изучить функции сокращения различных частей сердца в различные фазы сердечного цикла. Созданный принципиально новый метод диагностики на основе фазового анализа сердечного цикла позволил контролировать любые функциональные и гемодинамические изменения в сердечно – сосудистой системе. Но каждый раз ставя диагноз пациенту возникал вопрос: как лечить?

Существовавшие понятия о взаимосвязи формы ЭКГ с клиническим смыслом патологии имели противоречия с показателям получаемым с помощью фазового анализа сердечного цикла.

Требовались новые данные о процессах на клеточном уровне, происходящие в сердечно – сосудистой системе как в норме , так и в патологии.  Уникальный метод фазового анализа сердечного цикла позволил проверить все теоретические предпосылки на основе биохимических процессов развития патологии, влияющие на функцию каждого сегмента сердечно – сосудистой системы. Более того, с его помощью удалось  установить ряд закономерностей влияния биохимических процессов в клетках сердца с формой ЭКГ и РЕОграммы.

В данной главе авторы раскрывают свой взгляд на основные биохимические процессы, которые определяют клинический смысл патологии диагностируемой методом фазового анализа сердечного цикла.  Выбор средств терапии направленной на нормализацию диагностируемых функциональных отклонений, с учетом биохимических процессов определяющих эти функции, позволил достичь их восстановление.

2. Взаимосвязь функции сокращения мышц миокарда с биохимическими процессами в сердечно – сосудистой системе 

2.1. Функция сокращения мышц и энергетика клетки

Исследования с помощью фазового анализа сердечного цикла показали, что для поддержания нормальной гемодинамики существует компенсационный механизм . Его суть заключается в проявлении зависимости увеличения фазовой функции сокращения одного сегмента сердца при снижении фазовой функции сокращения смежного сегмента. Например, при снижении амплитуды сокращения межжелудочковой перегородки увеличивается амплитуда сокращения стенок желудочков.  Или,  при снижении амплитуды сокращения миокарда и межжелудочковой перегородки, увеличивается амплитуда расширения аорты. Диагностировать такие изменения сердечно – сосудистой системы возможно только при фазовом анализе сердечного цикла.  

Без знания механизма компенсации фактически не возможно точно установить локализацию патологии и контролировать процесс лечения. Так же, фазовый анализ с учетом механизма компенсации и логикой  причинно следственных связей позволяет установить первопричину заболевания. Устранение первопричины заболевания проводит к нормализации функций других сегментов, бравших на себя компенсацию функции патологического сегмента.

Используя данный подход авторы попытались контролировать процесс воздействия на локальные патологические участки.  При этом, оценивая реакцию восстановления функции пораженного участка было установлено, что причиной изменения функции является не нарушение проводимости электропроводной системы сердца, а биохимические процессы в клетках миокарда.

Анализируя работы других авторов было обращено внимание на ряд фактов, указывающих на эффективность восстановления клеток миокарда в части их энергетических функций и дальнейшей нормализации функции сокращения мышц. Леонтьевой И. и Сухоруковым В. было введено новое понятие – митохондриальная кардиомиопатия.  

Митохондрии являются основными потребителями кислорода в организме. Кислородная недостаточность как результат недостаточного снабжения крови кислородом  является причиной повреждения тканей вплоть до некроза. Основным признаком гипоксии является набухание митохондрий.  В сердечной мышце митохондрии имеют анатомические особенности. Они отражают факт повышенных окислительных процессов происходящих в сердечно – сосудистой системе.  Главной функцией митохондрий является выработка АТФ.

Основанная на захвате жирных кислот, пирувата, углеродных цепей аминокислот из цитоплазмы клетки и их окислительное расщепление с образованием Н2О  и CO2.   Транспорт жирных кислот может производиться  только при взаимодействии с карнитином. Важно, что количественное содержание карнитина зависит от количества выделяемых эндорфинов. А это влияет на синтез АТФ. Также, карнитин регулирует обмен фосфолипидов, ключевых веществ необходимых для нормального функционирования нервов и центральной нервной системы. Его активная форма L  - карнитин используется при лечении анорексии, сильном истощении организма.  

Сокращение мышц происходит именно за счет эффективной работы митохондрий. Но они в работе клетки - самое слабое звено. Кислородная недостаточность значительно влияет на их энергетический потенциал. Происходит торможение окислительного фосфорилирования, переводящее работу митохондрий в режим  свободного окисления.   В норме окисление в митохондриях происходит при аэробном процессе. При ишемии этот процесс заменяется анаэробным. Также при частоте сердечных сокращений  выше 150 ударов в минуту начинает преобладать анаэробный процесс. 
          
2.2. Стресс и функциональные фазовые изменения 

Чтобы разобраться в вопросах влияния  стресса на работу сердца и связанных с этим изменениях, необходимо  рассмотреть как происходит энергетическое обеспечение кардиомиоцита в норме.

Сократимость - это основная функция кардиомиоцита. Этот процесс является энергозависимым, для него необходимо достаточное количество АТФ и ионов Са2+.  Энергетическое обеспечение клеток сердца представляет совокупность последовательно протекающих процессов: захват карнитином и занос в митахонрии продуктов окисления, генерация АТФ, транспорт и утилизация в различных энергозависимых реакциях.

Основными особенностями обмена веществ кардиомиоцитах можно назвать следующее:

1. Преимущественно аэробный метаболизм. Основной путь образования энергии – окислительное фосфорилирование.

2. Основным субстратом окисления являются жирные кислоты.

3. Высокая скорость энергетических процессов в миокарде.

4. Минимальный запас макроэргических соединений.

Кардиомиоциты относятся к клеткам с преимущественно аэробным метаболизмом. Таким образом они получают большую часть энергии при переносе электронов с органических субстратов на молекулярный кислород. Отсюда получается, что сократительная функция сердечной мышцы линейно связана со скоростью поглощения кислорода , . Синтез молекул АТФ происходит в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях. Количество полученного АТФ зависит от количества ацетил-КоА (EC 6.4.1.2), который будет окислен в ходе цикла Кребса. При нормальном снабжении миокарда кислородом от 60 до 80% ацетил-КоА образуется в следствии β-окисления жирных кислот и 20-30% при аэробном гликолизе. В результате полного оборота в цикле Кребса одна молекула ацетил-КоА расщепляется до СО2 и Н2О, при этом образуется 38 молекул АТФ. Протоны поступают в дыхательную цепь митохондрий в виде восстановленных форм никотинамидов (НАД+ и НАДФ+).  Главные источники восстановительных эквивалентов и их связь с митохондриальной дыхательной цепью представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Главные источники восстановительных эквивалентов и их связь с митохондриальной дыхательной цепью

Основным транспортером АТФ в кардиомиоците является креатининфосфат. АТФ-АДФ-траслоказа осуществляет перенос АТФ на наружную сторону внутренней мембраны митохондрий, где под действием креатининфосфокиназы происходит в фосфорилирование креатина(EC 2.7.3.2). В результате получается креатининфосфат и АДФ. Далее АДФ переносится внутьрь мембраны митохондрий.  

Самым энергоемким процессом в кардиомиоците безусловно является сокращение миофибрилл. Перемещение контрлатеральных нитей актина в доль нитей миозина к центру саркомера и формирование актино-миозиновых мостиков в миофибриллах происходит при достаточном количестве АТФ.

Рассмотрев энергообеспечение кардиомиоцитов в норме, перейдем к обменным процессам возникающим при локальном стрессе. 
Результатом стресса для сердечной мышцы в первую очередь является гипоксия. Нехватка кислорода сказывается на всех стадиях энергообеспечения клетки (синтез, транспорт и утилизация АТФ).  Компенсируя это воздействие кардиомиоцит мобилизует энергию из внутриклеточных запасов, также снижая потребление энергии. Запасы энергетически богатых веществ: креатининфосфата, глюкозы и триглицеридов, не значительны и в скором времени клетка начинает испытывать энергетический недостаток. Для борьбы с ним в кардиомиоците активируется анаэробный гликолиз.

Изменение метаболизма жирных кислот в условиях гипоксии характеризуется нарушением β-окисления жирных кислот, что сопряжено со снижением уровня L-карнитина, снижающегося из – за стресса. Происходит внутриклеточная аккумуляция жирных кислот, ацил-карнитина, ацил-КоА (EC 6.2.1.3). Повышение концентрации ацил-КоА подавляет транспорт адениннуклиотидов в митохондриях.

При развитии гипоксии снижается доля аэробного гликолиза до 5%. Получается, что при стрессе, вызванным нехваткой  кислорода, энергообеспечение в кардиомиоците падает на 85 – 95% от нормы. Для борьбы с таким энергодефицитом активируются процесс анаэробного гликолиза.  Выработка АТФ снижается до 2 молекул на молекулу глюкоза (против 38 молекул в норме). Увеличение доли анаэробного гликолиза обеспечивает энергозатраты на 60-70%. Но при достаточно длительной гипоксии такая компенсация опасна. 
В ходе анаэробного гликолиза идет накопление лактата, что вызывает развитие лактатацидоза. На фоне этого накопление продуктов гидролиза АТФ, свободных жирных кислот вызывает внутриклеточный ацитоз. При этом идет нарушение целостности мембран лизосом, высвобождение лизосомных ферментов, а это в свою очередь при энергодефиците вызывает повреждение ультраструктуры митохондрий.

Также возникающий энергодефицит способствует нарушению ионного баланса. Уменьшение количества АТФ лимитирует функционирование K+/Na+-насоса клеточных мембран. В результате этого ионы калия и натрия начинают перемещаться по градиенту концентрации. Накопления ионов натрия кардиомиоцитами, увеличение концентрации ионов калия в экстрацеллюлярной среде приводит к снижению потенциала покоя и уменьшению длительности потенциала действия. Нарушение концентрации ионов в интра- и экстрацеллюлярном пространствах ведет к гиперосмии – отеку клетки. А это в свою очередь нарушает кальциевый гомеостаз в кардиомиоцитах. При этом нарушается проводимость и сократимость отдельных участков сердечной мышцы, а на соседние участки сердечной мышцы компенсаторно возрастают нагрузки. Эти процессы хорошо отражаются в фазах сердечного цикла на ЭКГ. Примеры приведены в конце главы.

В свою очередь эти нарушения можно отслеживать с помощью изменения функциональных фазовых сокращений сердечной мышцы. 
 
2.3. Нервный импульс – взаимодействие с клеткой

Влияние нервного импульса на клетки сердца в первую очередь связано с запуском последовательных взаимосвязанных событий, обеспечивающих сокращение сердечной мышцы. 
Нормальные ритмичные сокращения клеток происходят в результате спонтанной активности клеток водителя ритма, расположенного в синоатриальном узле (SA узел). Промежуток времени между сокращениями сердца определяется тем временем, которое требуется мембранам клеток водителя ритма для достижения порогового уровня за счет спонтанной деполяризации. Автономная частота сокращения сердца составляет примерно 100 ударов в минуту при отсутствии внешних воздействий. В свою очередь внешнее воздействие необходимо для увеличения или уменьшения  частоты сердечных сокращений.

Вегетативная нервная система производит два наиболее существенных воздействия на сердечный ритм. Волокна как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы оканчиваются на клетках SA узла и влияют на частоту сердечных сокращений. Это влияние происходит за счет изменения процесса спонтанной (автономной) деполяризации потенциала покоя в клетках водителя ритма синоатриального узла.  

Выделяемый парасимпатическими волокнами, которые подходят к сердцу в составе ветвей блуждающего нерва, ацетилхолин увеличивает проницаемость мембран в покое для К+  и снижает диастолическую проницаемость для Na+. Эти изменения проницаемости вызывают два эффекта на потенциал покоя клеток водителя ритма. Первое, они вызывают первоначальную гиперполяризацию мембранного потенциала покоя путем приближения его значения к потенциалу равновесия калия. Второе, они замедляют скорость спонтанной деполяризации мембраны в покое. Оба эти эффекта увеличивают промежуток времени между сокращениями сердца путем удлинения периода деполяризации покоящейся мембраны до порогового уровня.

Cимпатические нервные волокна высвобождают норадреналин. Основной эффект норадреналина заключается в увеличении потоков Na+ и Ca2+, направленные внутрь клетки, во время диастолы. Эти изменения увеличивают частоту сердечных сокращений за счет возрастания скорости диастолической деполяризации.

Помимо влияния на частоту сердечных сокращений, вегетативные нервные волокна влияют на скорость проведения потенциалов действия через ткани сердца. Усиление симпатических влияний увеличивает скорость проведения, а усиление парасимпатических влияний снижает скорость проведения потенциалов действия.

Сокращение кардиомиоцита инициируется воздействием информационного сигнала потенциала действия на внутриклеточные органеллы, в результате чего происходит развитие напряжения и сокращение клетки.  Этот процесс носит название сопряжения возбуждения и сокращения.  Основным звеном этих процессов является резкое увеличение внутриклеточной концентрации свободного Са2+. Концентрация Са2+ изменяется от менее 0,1 мкм в покое до 100 мкм во время максимальной активации сократительного аппарата. 

Теперь если вспомнить о влиянии локального стресса на кардиомиоцит и механизмах его проявления, то становиться понятными причины и нарушения проведения и сокращения сердечной мышцы.

При нарушения энергетических процессов митохондриях, ингибировании участков дыхательной цепи специфическими лекарственными соединениями, химическими реагентами и антибиотиками в первую очередь наблюдается снижение амплитуды сокращения кардиомиоцита из-за нехватки АТФ. Далее из-за накопления свободных жирных кислот, продуктов гидролиза, лактата, развития внутриклеточного ацидоза, нарушения ионного баланса клетки развивается нарушение проведение потенциалов действия, что приводит не только к снижению проводимости по сердечной мышце, но и нарушению регуляторного влияния нервной системы на работу сердца в целом. 

2.4. Стимуляция эндорфинов – естественный путь усиления борьбы со стрессом

Рассмотрев особенности биохимических процессов проходящих при стрессе в сердечной мышце, можно затронуть еще один важный вопрос «Как организм борется со стрессом?».  
Общеизвестно, что при возникновении стрессовых факторов, происходит активация всех систем организма. Эти процессы направлены на сохранение целостности, нормальной работоспособности и выживания организма. Регуляция каскадов биохимических реакций, возникающих как ответ на стрессовые раздражители, происходит через взаимосвязь нервной и эндокринной систем.

Рис. 3.  Стимуляция стрессом механизма нейроэндокринной регуляции

Как показано на рисунке, в результате стресса, ЦНС активирует следующий путь нейроэндокринной регуляции: гипоталамус – кортиколиберин – гипофиз – АКТГ – надпочичник – кортизол. Помимо АКТГ, из С-концевой части белка предшественника образуется β-липотропный гормон (ЛТГ). Протеолиз ЛТГ приводит к образованию либо γ-ЛТГ и β-эндорфина, либо β-меланоцитстимулирующего гормона(МСГ) и γ-эндорфина. Также ЛТГ может расщепляться на α-эндорфин и мет-энкефалин. Одновременная выработка всех этих гормонов приводит к следующим эффектам:

- Активация углеводного обмена (глюкокортикойды)

- Активация липидного обмена (липотропины)

- Уменьшение болевых ощущений и создание чувства эйфории (эндорфины и энкефалины).

- Стимуляция иммунной системы (МСГ).

Таким образом, получается система нескольких регуляторных сигналов, вызываемая одним стимулом, позволяющая регулировать одновременно целый ряд своих метаболистических процессов и рецепторных систем. 

2.5. Примеры использования фазового анализа сердечного цикла для контроля восстановления функций сердечно – сосудистой системы в процессе лечения 

На основании нашего понимания биофизических процессов, а также имея инструмент исследования фазовых процессов сердечной деятельности, мы попытались комплексно повлиять на метаболистические процессы, происходящие в миокарде, и отследить, как при этом  меняются фазовые функции сокращения сердца.
Для создания комплексного воздействия на метаболизм мы проводили нормализацию кислотно-щелочного баланса. С помощью L-карнитина и октолипена  оказывали влияние на липидный обмен. Для увеличения выработки гормонов гипофиза (АКТГ, ЛТГ, МСГ, эндорфины и энкефалины) использовался метод транскраниальной электоростимуляции.

При проведении этого исследования мы не только отслеживали изменения фазовых функций сердца, но и фазовые гемодинамические параметры.

Приведенные ниже результаты были получены в течении курса комплексного воздействия на организм пациентов. 
На рисунке 4 показаны исходные результаты. Это запись ЭКГ и РЕО восходящей аорты, а также таблица  параметров фазовой гемодинамики. Запись ЭКГ и РЕО соответствует одному сердечному циклу. На рисунке для удобства отображается только один сердечный цикл. В таблице представлены данные 18 сердечных циклов. Их количество не регламентируется при записи. Длительность записи соответствует около 20 секундам. Этого достаточно чтобы получить информацию для оценки гемодинамики нескольких сердечных циклов.

Форма ЭКГ соответствует синдрому Бругада. Межжелудочковая перегородка утратила свою функцию сокращения. Об этом говорит минимальная амплитуда зубца R. Расширение зубца S является компенсационной функцией. Взяв на себя повышенную нагрузку сокращения, мышца миокарда увеличилась в объеме.  Подъем волны SL на ЭКГ отмечается в случае повышенного артериального давления. В данном случае это является постоянным напряжением миокарда, т.к. амплитуда фазы SL регистрируется выше изолинии в каждом сердечном цикле.

Отмеченное,  позволяет сделать выводы и наметить пути лечения. Первопричиной является проблема межжелудочковой перегородки и именно ее надо лечить. Расширение зубца S и высокая амплитуда фазы SL это вторичные факторы, вызванные компенсационным механизмом замещения ее утраченной функции. В случае достижения успеха восстановления функции межжелудочковой перегородки, другие функции сами по себе нормализуются.

Было предположение, что проблема утери функции сокращения основана на митохондриальной кардиомиопатии. Поэтому было принято решение, пациент должен употреблять L – карнитин с одновременным потреблением октолипена. Также ежедневно использовать тренажер дыхания для нормализации баланса углекислого газа и кислорода в крови. Эти процедуры он проводил в домашних условиях. В амбулаторных условиях он получал электропроцедуры, раздражение малыми импульсными токами определенных зон головы, с целью стимуляции  происхождения эндорфинов. В диете никаких ограничений не рекомендовалось.

Из таблицы на рис. 4 видно, что в начале своего лечения среднее значение минутного объема крови у пациента составляло MV = 9,71 л. В процессе регистрации колебания MV  были от 7,63 до 10,93 л.

Рис. 4. Сентябрь 2010

Через два  месяца были зарегистрированы результаты, представленные на рис. 5.  Запись соответствует вертикальному положению тела пациента при ортостатической пробе. Видно, что наблюдается раздвоение S зубца. Это не патология, так реагирует вибрациями миокард на перегрузку. При горизонтальном положении этих раздвоений – вибраций не наблюдалось.  

Уже в следующем цикле ЭКГ приобретает относительно нормальную форму, но она еще не устойчива. Это показывают и цифры гемодинамики, а именно минутный объем MV.

Рис. 5. Ноябрь 2010

Еще через месяц ЭКГ продолжало быть нестабильным, но средний показатель MV снизился и стал равен 9,06 л.

Рис. 6. Декабрь 2010

Через два месяца гемодинамические показатели немного возросли. В это время пациент продолжал следовать курсу лечения, только исключив октолипен.

Рис. 7. Февраль 2011

Через месяц пациент сказал, что был на обследовании в областной клинике, где ему было предложено сделать операцию с целью сужения межжелудочковой перегородки. Он отказался от операции. Также была проведена коронарография, которая показала чистоту коронарных артерий. Пациента беспокоила экстрасистолия. На рисунке 8 показана начальная запись при обследовании фазовых характеристик.

Рис. 8. Март 2011

После серии приседаний была зарегистрирована экстрасистола (рис. 9). Минутный объем MV возрос до 13,66 л.

Рис. 9. Март 2011 после приседаний, вызвавших экстрасистолу

После успокоения экстрасистолы исчезли. MV = 13,32.

Рис. 10.  Март 2011. Успокоение после экстрасистолы

Пациент продолжил курс лечения. Через два месяца ЭКГ было почти в норме. Экстрасистолия отсутствовала. MV = 7,72 л.

Рис. 11.  Май 2011

3. Заключение  

Метод фазового анализа сердечного цикла позволяет отслеживать любые изменения гемодинамики и функций сердечно – сосудистой системы. C его помощью можно выявлять первопричину патологии и эффективно отслеживать процесс лечения.

4. Ссылки

1. Rudenko, M.; Voronova, O. & Zernov. V. Innovation in cardiology. A new diagnostic standard establishing criteria of quantitative & qualitative evaluation of main parameters of the cardiac & cardiovascular system according to ECG and Rheo based on cardiac cycle phase analysis (for concurrent single-channel recording of cardiac signals from ascending aorta).
http://precedings.nature.com/documents/3667/version/1/html

2. Леонтьева И. & Сухоруков В. Значение метаболических нарушений в генезе кардиомиопатий и возможности применения L – карнитина для терапевтической коррекции.

3. Василенко В.Х. Фельдман С.Б. Хитров Н.Н. Миокардиодистрофии. – М.- Медицина. – 1989. -272.

4. Кушаковский М.С. Метаболистические болезни сердца. – С.Петербург. – Фолиант. -2000. 
128.